阻断免疫关卡

　　那种拯救了雪莉的试验药物，正是遵循这一思路设计出来的。这种药物的诞生，得益于对一种名叫CTLA-4的蛋白的研究。许多T细胞都能表达CTLA-4蛋白，但是，只有当特定的T细胞识别出作用目标，同时接收到来自其他分子的启动信号时，该蛋白才会被激活。一旦激活，CTLA-4就会和其他蛋白协同作用，起到分子刹车，或是“检查点”的作用，防止过度活跃的免疫系统对机体造成破坏。

　　我们可以从那些体内没有“检查点”的动物身上，窥见这一机制的必要性。经基因工程改造、体内缺乏CTLA-4蛋白的小鼠仅能存活3~4周。如果机体没有任何阻止免疫应答的机制，过度活跃的T细胞就将入侵机体所有的正常器官，将它们完全破坏。这一发表于1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，将会引发灾难性的自身免疫反应。

　　就在同一年，加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假设：如果可以暂时抑制CTLA-4这一“分子刹车”的活性，是否就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积？艾利森和同事设计了验证性实验，他们向小鼠体内注入合成的抗体，以阻断CTLA-4的活性。

　　结果显示，抑制CTLA-4，确实可以使多种肿瘤缩小——包括移植到实验动物上的结肠癌和肉瘤。另外一些实验显示，给实验小鼠注射抗CTLA-4的抗体，以及一种实试验性疫苗（该疫苗是由经过修饰的黑色素瘤细胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤显著缩小了（疫苗的目的，正是激起机体对该种肿瘤的特异性免疫反应）。

　　研究人员的下一步任务，是将这种名为“免疫检查点阻断”的技术，从实验室转移到对人体的治疗上来。艾利森在生物技术公司Medarex找到了志同道合的伙伴，该公司已研制出人类的CTLA-4抗体——最开始名叫“MDX-010”，也就是我们现在熟知的伊匹单抗（ipilimumab），并招募那些对其他疗法完全无应答的晚期癌症患者，开展临床试验。